新版療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)制定的背景

兒童高級別膠質(zhì)瘤（pHGG）占兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的8%~12%，大多數(shù)腫瘤位于腦干以外部位。兒童高級別膠質(zhì)瘤是19歲以下兒童腫瘤相關(guān)死亡的主要原因，包括組織學(xué)上的WHO III級和IV級膠質(zhì)瘤，以及伴有H3K27改變的彌漫性中線膠質(zhì)瘤。

此前，對于兒童高級別膠質(zhì)瘤，還沒有具體的統(tǒng)一的療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。兒童和成人高級別膠質(zhì)瘤在腫瘤生物學(xué)、腫瘤位置、軟腦膜播散的可能性以及非增強(qiáng)病灶的發(fā)生率方面存在一些差異，這些差異是RAPNO工作組制定兒童高級別膠質(zhì)瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的原因。該標(biāo)準(zhǔn)適用于非腦干部位的彌漫性中線膠質(zhì)瘤和經(jīng)活檢證實(shí)的兒童高級別膠質(zhì)瘤。

既往兒童高級別膠質(zhì)瘤療效評價(jià)中主要問題

1. 兒童高級別膠質(zhì)瘤的評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)不一：常規(guī)核磁共振（MRI）是目前評估兒童高級別膠質(zhì)瘤療效的標(biāo)準(zhǔn)。然而，MRI時(shí)間點(diǎn)和方案往往因機(jī)構(gòu)或臨床試驗(yàn)而異。此外，一些序列采集的標(biāo)準(zhǔn)也會(huì)在不同研究中不一致。

2. 兒童高級別膠質(zhì)瘤的影像學(xué)特征：兒童高級別膠質(zhì)瘤通常是彌漫性浸潤性的，邊界不清，強(qiáng)化不均勻，通常包含非強(qiáng)化浸潤成分，或者完全不強(qiáng)化，這使得腫瘤測量和療效評價(jià)具有挑戰(zhàn)性。在既往的RANO標(biāo)準(zhǔn)中，由于難以準(zhǔn)確測量非增強(qiáng)病灶，因此提出一種主觀方法，即以T2-FLAIR的改變代表腫瘤變化，而非其他因素（如術(shù)后改變、放射性損傷、脫髓鞘、缺血損傷或感染等），并將“進(jìn)展”定義為T2-FLAIR異常信號影顯著增加。與RANO不同，兒童腫瘤小組和兒科腦腫瘤協(xié)會(huì)允許對非增強(qiáng)性腫瘤進(jìn)行定量測量，并將該方法納入其療效評價(jià)。

3. 與治療相關(guān)的影像學(xué)改變：“假性反應(yīng)”用于描述影像學(xué)改善，總體水腫減輕，或繼發(fā)于抗血管生成藥物對內(nèi)皮通透性的正?；饔玫膶Ρ榷仍鰪?qiáng)，或兩者兼而有之，而生存情況無顯著改善；在兒童腫瘤中，“假性反應(yīng)”并不常見?！凹傩赃M(jìn)展”是指由于治療引起的血腦屏障通透性增加，導(dǎo)致水腫增加或強(qiáng)化增加，影像學(xué)上顯示腫瘤暫時(shí)性增大?！凹傩赃M(jìn)展”最常發(fā)生在化療后的前3個(gè)月內(nèi)，這限制了在最初的時(shí)間段內(nèi)對進(jìn)展性疾病的評估，大約7%~12%的兒童高級別膠質(zhì)瘤患者出現(xiàn)假性進(jìn)展。 因此排除假性進(jìn)展的干擾是兒童高級別膠質(zhì)瘤療效評價(jià)中的挑戰(zhàn)之一。

4. 免疫治療的廣泛應(yīng)用：免疫治療法可以在腫瘤部位引發(fā)炎癥反應(yīng)，這使得使用標(biāo)準(zhǔn)MRI技術(shù)很難鑒別真正的疾病進(jìn)展與炎癥變化。在這些情況下，患者可能會(huì)過早地從有益于他們的試驗(yàn)中退出，或者疾病真正進(jìn)展的患者可能會(huì)因?yàn)榧俣ǖ难装Y反應(yīng)而不適當(dāng)?shù)亓粼谠囼?yàn)中，從而導(dǎo)致不準(zhǔn)確的反應(yīng)評估。目前經(jīng)成人神經(jīng)腫瘤學(xué)工作組制定的免疫治療反應(yīng)評估標(biāo)準(zhǔn)（iRANO)不能解決不同免疫治療方式之間的預(yù)期差異，如給藥途徑、藥代動(dòng)力學(xué)、作用機(jī)制、預(yù)期反應(yīng)時(shí)間和持續(xù)時(shí)間，以及腫瘤特異性改變等。

兒童高級別膠質(zhì)瘤基線MRI標(biāo)準(zhǔn)

1. 在整個(gè)試驗(yàn)期間，推薦使用相同的方法和場強(qiáng)（1.5T或3T）對同一患者進(jìn)行成像。

2. 彌散成像（DWI）有助于評估疾病真正進(jìn)展與假性進(jìn)展，其中擴(kuò)散率的差異有助于區(qū)分是腫瘤進(jìn)展（表觀彌散系數(shù)ADC值降低）還是與炎癥相關(guān)的假性進(jìn)展（ADC值增高）。此外，在接受抗血管生成治療（如貝伐珠單抗）的患者中，彌散成像在識(shí)別進(jìn)展性非增強(qiáng)性腫瘤方面具有關(guān)鍵作用，因此RAPNO一致將彌散成像納入兒科高級別膠質(zhì)瘤療效評價(jià)。

3. 兒童高級別膠質(zhì)瘤的療效評估需納入以下序列：T1加權(quán)像及增強(qiáng)像、T2加權(quán)像、T2-FLAIR像和彌散成像。

4. 診斷后的第一年內(nèi)，應(yīng)每3個(gè)月至少進(jìn)行一次MRI，此后可考慮逐漸增加評估間隔；在復(fù)發(fā)病例中，MRI應(yīng)該更頻繁，每2個(gè)月檢查一次。

5. 在評估放化療療效的臨床試驗(yàn)中，術(shù)后MRI（24h~72h內(nèi)）可作為基線掃描，如果基線影像學(xué)顯示術(shù)后病灶發(fā)生了廣泛改變，建議在術(shù)后2~3周內(nèi)再次進(jìn)行MRI隨訪。如果放療后MRI被指定為臨床試驗(yàn)中的基線檢查，則應(yīng)在放療完成后的4~8周內(nèi)進(jìn)行掃描。

RAPNO標(biāo)準(zhǔn)中的推薦序列

1. 腦成像推薦序列

2. 脊髓成像推薦序列

可測量病灶與非可測量病灶的定義

1. “可測量病灶”定義為直徑至少1cm或至少兩倍層厚的腫瘤。應(yīng)使用最大腫瘤直徑及其最大垂直測量值在兩個(gè)平面上進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)測量。

2. 如果存在多個(gè)可測量病灶，根據(jù)其大小和持續(xù)測量的可能性，最多可以選擇三個(gè)最大的病灶作為靶病灶。并使用靶病灶兩垂直直徑的乘積之和來評估療效。

3. 所有其他病灶均視為非靶病灶。如果靶病灶變得“不可測量”，則應(yīng)嘗試?yán)^續(xù)測量，直到目標(biāo)病灶消失。在這種情況下，只有當(dāng)靶病灶擴(kuò)大到再次滿足可測量病灶的標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，才允許確定疾病進(jìn)展。

4. “不可測量的病灶”定義為太小而無法準(zhǔn)確測量的腫瘤，即在至少一個(gè)垂直維度上小于1cm，或小于兩倍層厚。軟腦膜病灶通常是無法測量的，如果存在軟腦膜病灶，可以二元方式（即存在或不存在）評估該病灶。

5. 以壞死為主的病灶及囊性病變：以壞死成分為主的病灶可以納入療效評價(jià)；然而，囊性病變應(yīng)排除在靶病變評估之外，除非囊性成分與腫瘤實(shí)體部分關(guān)系緊密且無法從影像學(xué)上區(qū)分。

療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

注意事項(xiàng)：

1. 應(yīng)使用最具代表性的腫瘤序列來確定療效。對于有明顯強(qiáng)化的病灶，選擇T1增強(qiáng)像；對于病灶主體強(qiáng)化不明顯的，選擇T2- FLAIR。此后，應(yīng)繼續(xù)使用在基線檢查時(shí)為可測量病灶選擇的序列。

2. CR、PR和MR需要在基線檢查后至少兩個(gè)獨(dú)立的時(shí)間點(diǎn)分別確認(rèn)，且至少間隔8周。

3. 對于T2-FLAIR，當(dāng)T2-FLAIR增大且伴隨以下任何或所有情況時(shí)，則可能判斷為PD而非血管源性水腫：①強(qiáng)化病灶增加或出現(xiàn)新增強(qiáng)病灶；②彌散受限區(qū)域增大或出現(xiàn)新的彌散受限區(qū)域；③出現(xiàn)新的或增大的涉及灰質(zhì)結(jié)構(gòu)浸潤性改變的區(qū)域。

4. 彌散成像（DWI）在定量測量中的應(yīng)用有限，因?yàn)樗资苣[瘤術(shù)后改變或出血的影響，或兩者兼有，以及場強(qiáng)采集參數(shù)的差異。RAPNO建議將擴(kuò)散加權(quán)成像作為反應(yīng)評估的定性指標(biāo)。由于DWI以前未單獨(dú)用于確定進(jìn)展性疾病，因此需要與T1增強(qiáng)或T2-FLAIR結(jié)合評估。如果在基線檢查時(shí)未獲得DWI，則可以在忽略該標(biāo)準(zhǔn)的情況下確定腫瘤反應(yīng)或進(jìn)展。

5. 臨床狀況惡化由主治醫(yī)師來評估。對于Karnofsky或Lansky評分，從100或90分下降到70分或以下，或從80分或以下下降至少20分，或從任何基線下降到50分或以下，持續(xù)至少7天，均應(yīng)視為臨床狀況惡化，除非可歸因于合并癥或皮質(zhì)類固醇劑量變化。對于ECOG評分，從0或1變到2，或從2變到3，被視為臨床狀況惡化。

6. 該標(biāo)準(zhǔn)沒有具體的應(yīng)用年齡上限，但主要為兒童高級別膠質(zhì)瘤設(shè)計(jì)，所以針對具體試驗(yàn)應(yīng)該選用RANO還是RAPNO標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)該依據(jù)該組病例的代表性主體決定。

RAPNO標(biāo)準(zhǔn)與RANO標(biāo)準(zhǔn)的主要區(qū)別

RAPNO工作組對于非影像學(xué)評價(jià)的建議

1. 重復(fù)活檢：RAPNO兒科高級膠質(zhì)瘤工作組建議在影像學(xué)檢查不確切時(shí)重復(fù)活檢，結(jié)果可能決定是否繼續(xù)治療或建議改變治療。如果重復(fù)活檢完成并證實(shí)了改變屬于疾病進(jìn)展，可能會(huì)獲得新的分子病理信息，從而影響后續(xù)治療。

2. 臨床試驗(yàn)終點(diǎn)設(shè)置：為兒童高級別膠質(zhì)瘤新增一個(gè)輕微緩解（MR）類別，可以更好地將部分反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)與歷史隊(duì)列進(jìn)行比較，與臨床試驗(yàn)終點(diǎn)建立新的相關(guān)性，并擴(kuò)大客觀有效率的定義。

3. 非影像學(xué)評價(jià)：RAPNO建議，在對患有中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的兒科患者提供有效的神經(jīng)評估工具之前，使用表現(xiàn)評分作為臨床狀態(tài)的替代指標(biāo)。

4. 腦脊液評估：目前支持使用腦脊液脫落細(xì)胞學(xué)檢測的文獻(xiàn)證據(jù)不足，因此其用于療效評估的推薦用途尚不明確。但腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查若為陽性時(shí)，則需要復(fù)檢，結(jié)果為陰性時(shí)才可評價(jià)為CR。

參考文獻(xiàn)：Erker C, et al. Response assessment in paediatric high-grade glioma: recommendations from the Response Assessment in Pediatric Neuro-Oncology (RAPNO) working group. Lancet Oncol 2020; 21: e317–29.

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編譯：李寓安

審校：張俊平