低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）是動脈粥樣硬化性心血管?。ˋSCVD）的主要致病性危險因素，但相關(guān)研究顯示，單純靶向LDL-C并不能完全防止ASCVD，炎癥作為ASCVD殘余風(fēng)險的重要來源，亦應(yīng)引起高度關(guān)注。大量的基礎(chǔ)和臨床研究證實，炎癥可作為ASCVD的治療靶點。3月28-31日，“第二十七屆中國醫(yī)師協(xié)會介入心臟病學(xué)大會暨第十三屆中國胸痛中心大會（CCIF&CCPCC2024）”盛大召開。值此之際，醫(yī)脈通特邀請華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院黃愷教授進行專訪，圍繞動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展過程中的炎癥機制與殘余炎癥風(fēng)險相關(guān)進展等內(nèi)容進行分享。黃教授表示，在動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展過程，炎癥具有非常重要的推動作用，但該作用主要依賴于膽固醇。完全獨立于高膽固醇血癥或高LDL-C水平來談炎癥的促動脈粥樣硬化作用沒有意義。

醫(yī)脈通：LDL-C是ASCVD主要致病性危險因素，但相關(guān)研究顯示，單純靶向LDL-C并不能完全防治ASCVD，炎癥作為殘余ASCVD風(fēng)險的重要來源，引起高度關(guān)注。炎癥是ASCVD發(fā)生發(fā)展的重要機制之一。請您介紹一下，在動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展過程中的炎癥機制。

黃愷 教授

眾所周知，膽固醇，尤其是LDL-C在動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展過程中起主導(dǎo)作用。而在此過程中，炎癥具有非常重要的推動作用。對動脈粥樣硬化而言，血液中增高的氧化型低密度脂蛋白（Ox-LDL）是重要的致炎因素：在多種復(fù)雜因素作用下，LDL-C被氧化修飾形成ox-LDL-C，進而通過多個途徑刺激單核細胞激活轉(zhuǎn)化為巨噬細胞來吞噬Ox-LDL，轉(zhuǎn)型成為泡沫細胞并分泌大量促炎細胞因子，不斷加強局部炎癥反應(yīng)，促使膽固醇沉積及加速細胞死亡，形成動脈粥樣硬化的脂質(zhì)核心。在此情況下，炎癥被進一步放大以形成瀑布效應(yīng)，推動動脈粥樣硬化斑塊發(fā)展惡化，最終導(dǎo)致斑塊破裂，引發(fā)急性血栓事件。

同時，在動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展過程中，血管平滑肌細胞會被炎癥激活，向巨噬細胞樣細胞轉(zhuǎn)化。巨噬細胞樣細胞會分泌各種促炎因子（如MFG-E8、MCP-1、鈣蛋白酶-1、基質(zhì)金屬蛋白酶），促使“纖維帽不穩(wěn)定”發(fā)生，加劇斑塊不穩(wěn)定和破裂。

值得注意的是，炎癥一旦被激活，不會隨LDL-C、Ox-LDL降低而完全消退，而會逐漸變成一個“不斷發(fā)展的自身強化過程”。在整個過程中，即使上游LDL-C降至極低水平，如果炎癥得不到很好的控制，仍會促使斑塊不穩(wěn)定。因此，炎癥是構(gòu)成動脈粥樣硬化殘余風(fēng)險的重要組成部分。

醫(yī)脈通：隨著2017年CANTOS研究結(jié)果的發(fā)布，抗炎治療在ASCVD中的獲益得到了證實，為“炎癥假說”提供了極有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。能否請您介紹一下，近年來，在炎癥和ASCVD殘余風(fēng)險方面有些新進展？

黃愷 教授

目前，在炎癥和ASCVD殘余風(fēng)險方面的進展較多。

在針對炎癥機制的藥物方面，例如卡那單抗（Canakinumab，靶向IL-1β）、秋水仙堿等，研究發(fā)現(xiàn)，無論是慢性冠脈綜合征（CCS）、穩(wěn)定型冠心病，還是急性冠脈綜合征（ACS）患者，在他汀類藥物治療的基礎(chǔ)上，加用這些藥物，都能夠進一步減少事件的發(fā)生，能夠非常有效地控制殘余風(fēng)險。

針對卡那單抗的CANTOS研究顯示，相較于安慰劑組，卡那單抗（50 mg、150 mg和300 mg）治療組主要終點心血管事件的發(fā)生風(fēng)險分別減少了7%、15%和14%，提示卡那單抗靶向的單純抗炎治療可顯著降低動脈粥樣硬化導(dǎo)致的心血管疾病風(fēng)險。

2019年COLCOT研究發(fā)現(xiàn)，秋水仙堿降低近期心梗后患者復(fù)合終點事件。平均隨訪22.6個月顯示，與安慰劑組相比，秋水仙堿組患者的主要復(fù)合終點風(fēng)險顯著降低23%。另外，2020年LoDoCo2研究發(fā)現(xiàn)，在CCS人群中使用低劑量秋水仙堿同樣可以降低終點事件31%。

這三項研究說明，在他汀類藥物治療基礎(chǔ)上，尤其是C-反應(yīng)蛋白（CRP）升高的患者中，抗炎治療可以降低事件發(fā)生率，為抗炎治療提供了證據(jù)支持。期待未來能夠開發(fā)更多更有效、可以拮抗多種促炎因子的藥物。

2023年4月，《柳葉刀》發(fā)表的一項包括PROMINENT、REDUCE-IT、STRENGTH三項研究的薈萃分析，旨在通過探索高敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）測量的殘余炎癥對接受他汀類藥物治療的ASCVD患者心血管風(fēng)險的影響。將三項研究的hs-CRP/LDL-C按照四分位法分為4組，結(jié)果顯示，在充分校正LDL-C和殘余膽固醇風(fēng)險后，殘余炎癥與心血管事件的相對風(fēng)險增加30%有關(guān)，心血管死亡和全因死亡風(fēng)險增加1倍以上。

因此，不管是CCS、穩(wěn)定型冠心病，還是ACS患者，一定要重視CRP高的人群，加用抗炎治療。當(dāng)然，還需要更大規(guī)模的心血管結(jié)局試驗（COVT）證據(jù)。

醫(yī)脈通：您認為，炎癥是否會成為下一個ASCVD管理目標(biāo)？請分享一下您的見解。

黃愷 教授

炎癥能否成為下一個ASCVD管理目標(biāo)取決于多個方面：

首先，對于CPR水平較高的患者，多項研究已證實，在進行他汀類藥物、PCSK9抑制劑、Inclisiran[英克司蘭]或依折麥布等降低LDL-C水平的基礎(chǔ)上，加用抗炎治療藥物可使患者獲益。然而，對于CRP水平不高的患者，抗炎治療能否帶來獲益，仍需進一步研究證實。

其次，基于現(xiàn)有循證證據(jù)，將炎癥獨立于LDL-C作為ASCVD管理目標(biāo)是一個偽命題。這主要是因為炎癥反應(yīng)對動脈粥樣硬化的貢獻依賴于LDL-C。首先，ox-LDL-C是一個強有力的促炎因素；其次，雖然在降低LDL-C之后，炎癥可以獨立導(dǎo)致斑塊不穩(wěn)定，但這是建立在已發(fā)生了粥樣硬化斑塊的基礎(chǔ)之上的，如果沒有LDL的升高，動脈粥樣硬化斑塊將不會形成，這是大部分急性感染性疾病不能直接導(dǎo)致動脈粥樣硬化的原因。

另外，2021年，Peter Libby教授在Nature發(fā)表的述評中探究了降膽固醇和炎癥之間的關(guān)系。其核心思想之一是將動脈粥樣硬化的膽固醇理論和炎癥學(xué)說融合，認為二者缺一不可。目前的相關(guān)研究也是在他汀治療基礎(chǔ)上進行的。因此，完全獨立于高膽固醇血癥或高LDL-C水平來談炎癥的促動脈粥樣硬化作用沒有意義。

專家簡介

黃愷 教授

• 現(xiàn)任華中科技大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院副院長，心內(nèi)科教研室主任；同濟醫(yī)學(xué)院梨園心血管臨床醫(yī)學(xué)中心主任

• 代謝異常和血管衰老湖北省重點實驗室主任

• 湖北省代謝性心血管病臨床研究中心主任

• 湖北省心血管疾病防治中心主任

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