醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑是指醫(yī)療機(jī)構(gòu)根據(jù)該單位臨床需要經(jīng)批準(zhǔn)而配制、自用的固定處方制劑。2017年7月1日《中華人民共和國中醫(yī)藥法》正式實施，該法第32條指出，僅應(yīng)用傳統(tǒng)工藝配制的中藥制劑品種，向醫(yī)療機(jī)構(gòu)所在地省自治區(qū)/直轄市，人民政府藥品監(jiān)督管理部門備案后即可配制，不需要取得制劑批準(zhǔn)文號。2018年2月12日國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《總局關(guān)于對醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)用傳統(tǒng)工藝配制中藥制劑實施備案管理的公告(2018年第19號)》(以下簡稱19號文)的通知，標(biāo)志著醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑備案制的正式到來。根據(jù)自身的備案經(jīng)驗，結(jié)合政策法規(guī)情況，闡述一下應(yīng)用傳統(tǒng)工藝配制中藥制劑備案過程中的關(guān)鍵點(diǎn)與注意事項，以供其他醫(yī)療機(jī)構(gòu)參考。不論政策怎么改變，制劑的研發(fā)申報都是一個長期而艱巨的任務(wù)，無論是5年方藥連續(xù)使用記錄還是工藝摸索、長期穩(wěn)定性試驗，都要求制劑備案至少有5年計劃，需結(jié)合醫(yī)院和臨床科室的發(fā)展，了解現(xiàn)有市場的供應(yīng)情況，有一定的臨床基礎(chǔ)。且申報資料內(nèi)容要具有真實性、完整性、規(guī)范性，以及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的可控性。

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備案前期需明確情況

應(yīng)用傳統(tǒng)工藝配制中藥制劑的重點(diǎn)在應(yīng)用傳統(tǒng)工藝，傳統(tǒng)劑型比較常見的是丸、散、膏、丹四大類型?，F(xiàn)階段醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑普遍使用劑型為:丸劑、散劑、膠囊劑、膏劑及顆粒劑等，只要按照傳統(tǒng)工藝配制的制劑均可申請備案。傳統(tǒng)工藝配制是指由中藥飲片經(jīng)粉碎或僅經(jīng)水提取制成的固體(半固體)和液體傳統(tǒng)劑型、顆粒劑以及由中藥飲片經(jīng)粉碎后制成的膠囊劑，也包括用傳統(tǒng)方法提取制成的酒劑、酊劑。這里需要指出的是工藝中若有醇提的部分，則認(rèn)為發(fā)生了化學(xué)變化，主要成分發(fā)生了變化，則不屬于傳統(tǒng)中藥制劑。中藥經(jīng)水提取做成顆粒劑、膠囊劑等可以申報，但中藥配方顆粒是不屬于傳統(tǒng)中藥制劑的。

對申報主體(醫(yī)療機(jī)構(gòu))的要求:需取得《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑許可證》且有相應(yīng)的許可劑型，無證無相應(yīng)制劑劑型的，可委托符合條件的單位配制，備案時需提供被委托方的《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑許可證》(《藥品生產(chǎn)許可證》)和委托合同進(jìn)行審核，同時向委托方所在地省級食品藥品監(jiān)督管理部門備案。且在說明書部分也需注明委托配制單位名稱、地址等信息。

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制劑備案資料關(guān)鍵易錯點(diǎn)匯總

在此把制劑備案資料分為臨床資料部分、工藝探討部分、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定部分、支撐性證據(jù)資料部分、有條件免臨床部分及備案表。見表1。以下按此順序逐個分析，重點(diǎn)介紹前4個。

2.1 臨床資料部分

2.1.1 制劑名稱及命名依據(jù)

制劑名稱要求不能夸大其詞，如“靈”“人民”等字，與已上市藥品不能重名，不能有宣傳性命名，具體可以參考《總局辦公廳公開征求中成藥通用名稱命名技術(shù)指導(dǎo)原則(征求意見稿)的意見》(2017年1月11日發(fā)布)。

2.1.2 立題目的、同品種及其他劑型中藥制劑的市場供應(yīng)情況

進(jìn)行新備案的制劑其實是各醫(yī)院不曾有的臨床需要的藥物，可以靈活填補(bǔ)醫(yī)院某個證型空缺的制劑，因此立題目的一般都無太大問題。在“同品種及其他劑型中藥制劑的市場供應(yīng)情況”中需要額外指出的是，要對該品種的知識產(chǎn)權(quán)問題、市場有無供應(yīng)問題進(jìn)行調(diào)研并闡述清楚。例:“該品種市場尚無供應(yīng)，同品種無，其他劑型無”。

2.1.3 處方組成、來源、理論依據(jù)以及使用背景情況

這一部分其實是制劑研發(fā)初期最先需要解決的問題，是整個制劑研究的基礎(chǔ)。要從臨床上篩選，治療某種病癥的中藥制劑是目前市面上缺少的，本醫(yī)院藥物品種中缺少的，是優(yōu)先選擇的，而這種優(yōu)選至少需要在5年前都開始進(jìn)行。因備案制可讓制劑審批的進(jìn)程加快，而有5年使用歷史的藥物可免報主要藥效學(xué)和單次給藥、多次給藥毒性試驗資料。只有連續(xù)使用夠5年，有一定的臨床數(shù)據(jù)支撐(病案或處方)，才能保證藥物無毒副作用，也可以認(rèn)定藥效學(xué)穩(wěn)定。其次是處方的確定，中藥處方因其藥味多，有的中藥材有毒性，有的藥材有“十八反、十九畏”配伍禁忌，需在最初的時期就確定下來，我院是藥方的提供醫(yī)師會同院內(nèi)外的醫(yī)藥學(xué)專家一起探討，如我院申報成功的骨松益骨丸等丸劑就是在各位專家共同建議下，結(jié)合醫(yī)師長期的用藥規(guī)律，兼顧藥效與申報難度，最終選擇了8味中藥成方，盡量規(guī)避了毒性藥及有配伍禁忌的藥物的使用。當(dāng)然，這與病種的用藥規(guī)律有關(guān)，有的病證比如痹證、中風(fēng)等則無法避免，應(yīng)提交相應(yīng)的資料文件，制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時也應(yīng)對此類藥物著重分析。尤其需要注意的是，處方每味藥名字的確認(rèn)，根據(jù)《醫(yī)院中藥飲片管理規(guī)范》《國家中醫(yī)藥管理局關(guān)于中藥飲片處方用名和調(diào)劑給付有關(guān)問題的通知》規(guī)范進(jìn)行填報，否則在后期生產(chǎn)及監(jiān)管中會存在爭議點(diǎn)。

2.2 工藝探討部分

2.2.1 詳細(xì)的配制工藝及工藝研究資料

工藝應(yīng)該在方藥確定后就著手研究，結(jié)合醫(yī)院制劑室的特點(diǎn)進(jìn)行摸索，且個人認(rèn)為實驗室探討能和生產(chǎn)聯(lián)系起來，由一個部門負(fù)責(zé)比分開更具有實戰(zhàn)意義。我院3個申報成功的丸劑即是在處方確定后同時啟動了藥效臨床課題研究及工藝質(zhì)量探討，當(dāng)時制定的工藝為醇沉精制工藝，但在上中試后發(fā)現(xiàn)醇沉工藝出膏率與實驗室差別太大，且醇沉工藝對車間要求比較高，有一定的危險性，后改為常規(guī)粉碎和水提制成丸劑，在19號文出臺后，就可以依據(jù)之前已經(jīng)做過的臨床和工藝研究進(jìn)行資料匯總，進(jìn)而申報。工藝研究資料仍要求有指標(biāo)的進(jìn)行，有數(shù)據(jù)的支撐，若進(jìn)行了提取則需選取一定的指標(biāo)，如主要成分的含量、出膏率等進(jìn)行正交試驗，優(yōu)選最佳提取方案，粉碎則需計算出粉率等。工藝部分不能全盤照搬實驗室，必須結(jié)合生產(chǎn)，看中試結(jié)果，比如實驗室提取正交試驗結(jié)果是加12倍量水提取3次結(jié)果最優(yōu)，但實際擴(kuò)大生產(chǎn)的時候按工藝的話加水12倍因提取罐容量不夠而在實際生產(chǎn)中無法達(dá)到，那么就必須更換方案，3次提取費(fèi)時費(fèi)力費(fèi)燃料，從經(jīng)濟(jì)學(xué)角度來看2次提取可節(jié)省成本，同時又可以達(dá)到藥效，那么我們最終優(yōu)選的工藝就可以更改為加10倍量水提取2次。

2.2.2 直接接觸制劑的包裝材料和容器的選擇依據(jù)及藥品標(biāo)準(zhǔn)

對于直接接觸制劑的包裝材料和容器按照《國家藥包材標(biāo)準(zhǔn)(2015)》選擇合適的廠家，資料提供的時候需提供供貨廠家名稱、藥用包材名稱及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并需附廠家出具的蓋章版質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

2.3 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定部分

2.3.1 標(biāo)簽及說明書設(shè)計樣稿

標(biāo)簽特別是內(nèi)標(biāo)簽以及說明書的設(shè)計樣稿資料有一定的格式要求。使用說明書需包含［藥品名稱］［警示語］［主要成份］［性狀］［功能主治］［規(guī)格］［用法用量］［不良反應(yīng)］［禁忌］［注意事項］［貯藏］［包裝規(guī)格］［有效期］［產(chǎn)品備案號］［配制單位］這些項目。其中［警示語］必須標(biāo)示“本制劑僅限本醫(yī)療機(jī)構(gòu)使用”“請仔細(xì)閱讀說明書并在醫(yī)師指導(dǎo)下使用”字樣，［主要成分］需寫出所有藥材名稱，包含輔料。［有效期］依據(jù)是制劑的穩(wěn)定性試驗的長期穩(wěn)定性試驗資料，最好以月份顯示，如有效期1年就寫12個月。標(biāo)簽與說明書類似，在此提供一個大致樣稿，見圖1。

2.3.2 質(zhì)量研究的試驗資料及文獻(xiàn)資料、制劑的內(nèi)控藥品標(biāo)準(zhǔn)及起草說明

這2個資料是質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的核心文件，一般要求的原則是，君藥、毒性藥、貴重藥必須考察，如試驗有干擾，需考察臣藥、佐藥、使藥，并詳細(xì)記錄考察過程及使用的儀器試劑，干擾過程最好也寫進(jìn)去。其他要求可參考《中華人民共和國藥典》的制劑通則。

2.3.3 制劑的穩(wěn)定性試驗資料及連續(xù)3批樣品的自檢報告書

穩(wěn)定性試驗要求進(jìn)行因素考察、加速試驗及長期穩(wěn)定性試驗，需提供詳盡的實驗數(shù)據(jù)。連續(xù)3批樣品的自檢報告書則按本單位制劑室的要求出具。

2.3.4 原、輔料的來源及藥品標(biāo)準(zhǔn)，包括藥材的基原及鑒定依據(jù)、前處理、炮制工藝、有無毒性等

此部分資料必須附原輔料所使用的詳細(xì)標(biāo)準(zhǔn)。原料需提供購進(jìn)發(fā)票、檢驗報告，注明來源及產(chǎn)地，何種炮制品。

2.4 支撐性證據(jù)資料部分

按規(guī)定提供證明性文件，需要說明的是保證書，需注明以下幾項:材料真實性;保證與市場已有藥品名稱不重復(fù)、劑型不重復(fù);若不含十八反十九畏藥材需說明不含十八反十九畏藥材;若有專利需保證對專利不造成侵權(quán)。保證書需要法人簽名。其他資料可以提供也可以不提供，我院申報在此提供的是方劑使用記錄。

2.5 有條件免臨床部分及備案表

主要藥效學(xué)、單次/多次給藥毒性試驗提供在醫(yī)療機(jī)構(gòu)使用5年以上資料免報在此不再贅述。備案表需提供在河南省應(yīng)用傳統(tǒng)工藝配制醫(yī)院制劑申報的網(wǎng)址上填完生產(chǎn)的表格，且需要法人簽字，蓋章。備案表中需要提醒的是所有標(biāo)注公示的地方是備案通過后會直接面向社會公布的部分，如藥品名稱、規(guī)格、工藝，所以在備案表的工藝一項里為了保護(hù)醫(yī)院制劑可以選擇簡化描述。整體申報資料要求真實、完整、規(guī)范，提交的時候需附資料真實性聲明及法人的授權(quán)書。

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結(jié)論

根據(jù)國家近兩年的政策風(fēng)向，醫(yī)藥行業(yè)大部分的審批都由注冊制變?yōu)閭浒钢?，這也使得風(fēng)險責(zé)任的主要責(zé)任人由政府還于申報人，即各醫(yī)療機(jī)構(gòu)，各醫(yī)療機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)材料撰寫、制劑生產(chǎn)及所有的生產(chǎn)、使用中產(chǎn)生的風(fēng)險，包括不良事件及嚴(yán)重不良事件。這樣的轉(zhuǎn)變，不僅使政府審批環(huán)節(jié)減負(fù)，更使生產(chǎn)銷售使用單位更有責(zé)任心，同時縮短審批時限，滿足了市場的需求。能使政府在醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑的審批工作中從繁忙的文案審查中解放出來，更專注于后期的檢查，專注于藥品生產(chǎn)質(zhì)量及患者的反饋。對于醫(yī)療機(jī)構(gòu)來說，抓住這次機(jī)遇，把醫(yī)院的優(yōu)勢品種發(fā)展成制劑更有利于醫(yī)院的發(fā)展，有利于制劑的進(jìn)一步轉(zhuǎn)化。

制劑申報過程中的各項要求其實也是基于藥品的安全性出發(fā)的，為了人民群眾的用藥安全，資料必須詳盡，數(shù)據(jù)必須可靠，這也是所有制藥人畢生所需做到的。